Raimo Pohjanvirtas forskningsgrupp

Forskningen i ämnet fokuserar särskilt på dioxiner, en betydande grupp av miljökontaminanter. Forskningen är grundforskning om dessa ämnens molekylära verkningsmekanismer och effekterna av det förmedlande proteinets toxikologiska egenskaper och fysiologiska uppgifter. Forskningsresultaten är också av nytta för riskbedömningar gällande dioxiner och kemikalier med liknande effekter.

AH-receptorer som förmedlare av dioxiners toxiska effekter och reglerare av kroppens fysiologiska processer

Dioxiner är miljökontaminanter som förekommer överallt på jorden och som hos försöksdjur orsakar en mängd olika biokemiska och toxiska reaktioner redan med mycket små exponeringsdoser. Dioxinerna ackumuleras i näringskedjan och deras halveringstid hos människan är mycket lång (flera år). Epidemiologiska studier tyder på eventuella samband mellan toxiner och olika sjukdomar hos människan, t.ex. diabetes, inverkan på reproduktionsorgan och sköldkörteln, kardiovaskulära sjukdomar, och hos barn förändringar i inträffandet av puberteten och kognitiva störningar. Därför betraktas dioxinerna fortfarande som en av de viktigaste grupperna av toxikanter, även om bakgrundskoncentrationerna har sjunkit betydligt under de senaste årtiondena.

Epidemiologiska studier tyder på eventuella samband mellan toxiner och olika sjukdomar hos människan, t.ex. diabetes, inverkan på reproduktionsorgan och sköldkörteln, kardiovaskulära sjukdomar, och hos barn förändringar i inträffandet av puberteten och kognitiva störningar. Därför betraktas dioxinerna fortfarande som en av de viktigaste grupperna av toxikanter, även om bakgrundskoncentrationerna har sjunkit betydligt under de senaste årtiondena.

Även om dioxinerna hör till de mest undersökta kemikalierna i världen, är kunskaperna om deras toxikologiska mekanismer fortfarande bristfälliga. Man vet dock att den kritiska molekylära initialhändelsen förmodligen i fråga om alla skadeverkningar är att dioxiner binder sig till ett intracellulärt protein som kallas arylkolvätereceptor (AH-receptor).  AH-receptorn (AHR) är en transkriptionsfaktor som aktiveras när ligander, t.ex. dioxiner binder sig till den och som sedan ändrar uttrycket för de gener den reglerar. AHR är en välkonserverad, över 600 miljoner år gammal proteinmolekyl vars fysiologiska verkan forskarna fortfarande håller på att utreda. Man har bl.a. lyckats påvisa att den är nödvändig i utvecklingen av tarmkanalens och hudens intraepiteliala lymfocyter. AH-receptorn reglerar också Th17/Treg-cellernas balans och därigenom kroppens känslighet för autoimmuna reaktioner. Genom att undersöka knockout-möss, vars AHR-gen har stängts av, har man konstaterat att AH-receptorn påverkar regleringen av tillväxt i fråga om de flesta organ och vävnader, stamcellernas specialisering, kroppens anpassning till en viss dygnsrytm och uppehållande av sjukdomsresistens och – enligt de nyaste rönen – utvecklingen av övervikt när man följer en fettrik diet.

Forskningsprojektets mål är att producera mera kunskap om dioxinernas toxicitet och verkningsmekanismer och vissa fysiologiska effekter hos AHR. Som modell för dioxiner som kemiska föreningar används TCDD som är den kraftigaste föreningen i denna grupp och samtidigt den giftigaste syntetiska föreningen. Ett kort sammandrag av forskningsprojektets centrala mål:

(1) Utreda med hjälp av DNA-metyleringsanalys om TCDD kan orsaka epigenetiska förändringar som överförs till följande generation hos råttor.

(2) Undersöka med hjälp av proteomik, transkriptomik, metabolomik och lipidomik hurdana förändringar i kroppens ämnesomsättning TCDD orsakar hos råttor.

 (3) Kontrollera en tidigare upptäckt AHR-förmedlad beteendemässig reaktion på TCDD, vägran att äta nytt foder, och utreda vilket samband den här reaktionen har med en annan tidigare upptäckt reaktion, betingad smakaversion.

(4) Definiera toxicitetsprofilerna för två nya selektiva AHR-modulatorer in vivo och in vitro. Selektiva AHR-modulatorer aktiverar AHR, men orsakar inte samma skadeverkningar som dioxiner och är därför potentiella kandidater för läkemedelsutveckling.

 (5) Testa om knockout-råttor i likhet med möss vars AHR-gen har stängts av är resistenta mot övervikt som orsakas av en fettrik diet.

(6) Studera i vilken utsträckning AHR deltar regleringen av dygnsrytmen hos råttor. Alla tidigare studier som undersökt det fysiologiska sambandet mellan AHR och dygnsrytmen har utförts på möss, så det är viktigt att försäkra sig om resultatens generaliserbarhet.

För att nå forskningsmålen har projektet tillgång till en kommersiell råttpopulation utan AHR-gen och ett stort antal tidigare insamlade prover från två råttpopulationer med över 1000-falt TCDD-känslighet. Projektets viktigaste samarbetspartner är Ontario Cancer Research Institute i Toronto, Kanada (dr Paul Boutros), National University of Singapore (dr Krishna Chaithanya Batchu) och Institutet för hälsa och välfärd THL:s laboratorium för toxikologi i Kuopio (doc. Matti Viluksela).

Ett tidigare forskningsprojekt under ledning av prof. Pohjanvirta 2002–2007 var med i Folkhälsoinstitutets spetsenhet för riskanalys inom miljöhälsa.