Tutkijat selvittivät, miksi HIV-potilaiden immuunijärjestelmä ei nykyisellä lääkehoidolla parane kaikilla tehokkaasti

1.3.2021
Uusi tutkimus osoittaa, että HIV-potilaiden immuunijärjestelmän toimintahäiriöön vaikuttavat merkittävästi proteiinikinaasit, jotka käynnistävät vastustuskykyä rapauttavan prosessin kehossa. Näitä proteiinikinaaseja salpaavat lääkkeet voivat olla ratkaisu HIV-potilaiden hoitoon, jos HI-virusta kantavan vastustuskyky ei parane ennalleen viruslääkityksen avulla.

HIV-infektiota hoidetaan viruslääkehoidoilla, jotka estävät tehokkaasti taudin kehittymistä. Vaikka HIV:n lääkehoito on kehittynyt merkittävästi, virusta ei voida nykyisillä lääkkeillä poistaa elimistöstä kokonaan.

Noin viidesosalla HIV-potilaista immuunijärjestelmä ei kuitenkaan toivu odotetusti: immuunijärjestelmän tilaa kuvaavien CD4-T-solujen määrä jää matalaksi, vaikka HI-viruksen määrä veressä saataisiin viruslääkkeillä painettua hyvin pieneksi tai alle mittauskynnyksen. Näillä potilailla voidaan myös todeta merkkejä puolustusjärjestelmää rapauttavasta kroonisesta aktivaatiotilasta.

Helsingin yliopiston tutkijat ovat jo aiemmin osoittaneet yhdessä saksalaisen Erlangenin yliopiston kanssa, että HI-viruksen keskeinen tekijä, Nef-proteiini, voi jatkaa matala-asteista tuotantoaan pitkään potilaan kudoksissa, vaikka viruksen monistuminen onnistutaankin tukahduttamaan. Tärkeässä roolissa vastustuskykyä rapauttavassa toiminnassa ovat Nef-proteiinin aiheuttamat solunulkoiset lipidivesikkelit, jotka kiertävät veressä ja välittävät tulehdusta eteenpäin.

Uudessa tutkimuksessaan professori Kalle Sakselan tutkimusryhmä osoittaa solunsisäisen mekanismin, jonka välityksellä immunoaktivaation tapahtumaketju käynnistyy.

Tutkimus on julkaistu Journal of Virology -tiedelehdessä.

– Uudet tutkimustulokset osoittavat, että Nef-proteiini käynnistää solun viestiliikenteessä tämän haitallisen tapahtumaketjun: se aktivoi Src-perheen proteiinikinaaseja, mikä puolestaan johtaa Raf- ja MAPK-proteiinikinaasien aktivoitumiseen. Kun Raf- ja MAPK-proteiinikinaasit aktivoituvat, tulehdusta ylläpitävien solunulkoisten lipidivesikkelien tuotanto käynnistyy näiden kahden proteiinikinaasin välityksellä, Saksela kertoo.

Uudeksi hoitomuodoksi proteiinikinaaseja salpaavat lääkkeet?

Src-, Raf- ja MAPK-proteiinikinaaseja salpaavia lääkeaineita on jo kliinisessä käytössä. Helsingin yliopiston tutkijat selvittivät tutkimuksessaan myös proteiinikinaaseja salpaavien lääkeaineiden toimintaa.

Kun lääkeaineita tutkittiin kudosviljelmissä, tutkijat totesivat, että Nef-proteiinin aiheuttama tulehduksellisten vesikkelien tuotanto voitiin kokonaan estää. Tähän riitti samat lääkepitoisuudet, jotka vastaavat proteiinikinaaseja salpaavien lääkeaineiden nykyistä kliinistä käyttöä.    

– Havaintomme luovat välittömän mahdollisuuden kokeilla uudentyyppisiä hoitoja niillä potilailla, joilla nykyiset viruslääkehoidot eivät johda immuunipuutoksen riittävään korjautumiseen. Kinaasi-inhibiittorien toisiokäyttö HIV-infektion hoidossa vaikuttaisi erittäin lupaavalta tavalta ratkaista tämä merkittävä lääketieteellinen ongelma, professori Saksela kertoo.

Suomessa on todettu viime vuosina noin 150 uutta vuosittaista HIV-tartuntaa. Lukumäärä on pysynyt koko 2000-luvun alle 200:ssa vuosittaisessa tartunnassa. Maailmalla HI-virusta arvioitiin kantavan vuonna 2018 noin 38 miljoonaa ihmistä, joista suurin osa oli Afrikassa.
 

Tutkimus on osa professori Kalle Sakselan tutkimusryhmässä työskentelevän jatko-opiskelijan Zhe Zhaon väitöskirjaa. Tutkimusartikkeli on viimeinen osatyö tohtorikoulutettava Zhe Zhaon pian ilmestyvässä väitöskirjassa. Tutkimuksen on pääosin rahoittanut Jane ja Aatos Erkon säätiö. Tutkimukseen on myös saatu valtion tutkimusrahoitusta.
 

Alkuperäinen artikkeli:
Zhao, Z., Baur, A.S., Fagerlund, R., Saksela, K. HIV-1 Nef-induced secretion of the proinflammatory protease TACE into extracellular vesicles is mediated by Raf-1, and can be suppressed by clinical protein kinase inhibitors. Journal of Virology, 2021. DOI: 10.1128/JVI.00180-21
 

Lisätietoja:

Kalle Saksela, professori, Helsingin yliopisto ja HUS Helsingin yliopistollinen sairaala
Puh. 029 412 6770
kalle.saksela@helsinki.fi