Allogeeninen, luovuttajan soluihin perustuva kantasolusiirto on ainoa parantava hoito useissa pahanlaatuisissa verisairauksissa kuten leukemiassa. Yksi hoidon keskeinen komplikaatio on henkeä uhkaava käänteishyljintä. Siinä siirteen valkosolut, T-solut, tunnistavat saajan solut vieraiksi ja aiheuttavat kudosvaurioita. Valkosoluaktivaation mekanismien ymmärtäminen voi auttaa uusien lääkkeiden kehittämisessä käänteishyljintään.
Professori Satu Mustjoen johtamassa tutkimusprojektissa tutkittiin T-solujen mutaatioiden roolia käänteishyljinnässä. Hankitut eli elämän aikana syntyneet mutaatiot ovat yleisiä syöpäsoluissa, mutta niiden olemassaolosta ja merkityksestä muissa soluissa, kuten elimistön puolustusjärjestelmän soluissa, tiedetään vielä vähän.
Tutkijat löysivät käänteishyljintäpotilaan veren T-soluista mTOR-nimisen geenin mutaation. Kansainvälisessä aineistossa kyseinen mTOR-mutaatio löytyi 2,2 prosentilla käänteishyljintäpotilaista. Terveillä verenluovuttajilla mutaatioita ei ollut.
Tutkimus julkaistiin arvostetussa Nature Communications -lehdessä.
– Löydöksemme on erityisen merkityksellinen, koska nyt löydetty mutaatio oli toistuva eli samaa mutaatiota löydettiin useammalta kroonista käänteishyljintää sairastavalta potilaalta, kertoo professori Satu Mustjoki.
– Aiemmat tutkimuksemme nivelreumassa olivat osoittaneet, että T-soluissa voidaan löytää hankittuja mutaatioita. Näissä tutkimuksissa mutaatiot olivat kuitenkin olleet yksittäisiä, eikä samoja mutaatioita oltu löydetty useammalta potilaalta.
Yksilöllisiä hoitoja potilaille
Tutkimus viittaa siihen, että mutaatiolla on tärkeä rooli tautiprosessissa. Käyttämällä hyväksi indeksipotilaan verinäytteitä sekä RNA-sekvensointi- ja T-solureseptorisekvensointimetodeja tutkijat huomasivat, että mTOR-mutatoituneiden T-solujen määrä kasvoi käänteishyljinnän edetessä laajasta immuunipuolustusjärjestelmää lamaavasta lääkityksestä huolimatta.
Tutkijat osoittivat solumallien avulla, että mutaatio aktivoi mTOR-signalointireittiä, mikä johtaa suurentuneeseen solujen jakautumiseen. Lisäksi havaittiin, että mutaatio on niin sanotuissa sytotoksissa T-soluissa. Nämä solut pystyivät vahingoittamaan elimistön omia soluja.
Identifioidakseen mahdollisia uusia lääkehoitoja tutkijat testasivat 527 lääkkeen vaikutusta potilaan T-soluihin. Indeksipotilaan T-solut olivat herkkiä erityisesti niin sanotulle HSP90-estäjät-lääkeryhmälle, jonka käyttöä voidaan testata lääkekokeissa tulevaisuudessa.
– Tutkimuksemme auttaa ymmärtämään immuunijärjestelmän aktivaatiomekanismeja käänteishyljinnässä. Vaikka käänteishyljinnän hoidossa on kokeiltu useita erilaisia lääkeyhdistelmiä, tulosten perusteella on mahdollista löytää yksilöllisiä hoitoja potilaille, tohtorikoulutettava Daehong Kim Helsingin yliopistosta kertoo.
Tulevaisuuden tutkimuksissa suurempien potilaisaineistojen avulla on mahdollista selvittää, ovatko T-solujen mutaatiot yhteydessä käänteishyljinnän vaikeusasteeseen, lääkkeiden hoitovasteisiin ja hoidon lopputuloksiin.
Tutkimus rahoitettiin ERC:n, Suomen Akatemian ja Sigrid Juseliuksen säätiön apurahalla.
Lisätiedot:
Satu Mustjoki, professori, Helsingin yliopisto
Puh: +358 40 552 1606
Sähköposti: satu.mustjoki@helsinki.fi
Twitter: @hruh_research
Viite: Daehong Kim, Giljun Park, Jani Huuhtanen et al. Somatic mTOR mutation in clonally expanded T lymphocytes associated with chronic graft versus host disease. Nature Communications 2020. https://10.1038/s41467-020-16115-w