– Geenien säätelyalueiden muutokset sairauksien aiheuttajina ovat vielä melko huonosti tunnettuja ja nyt julkaistu tutkimus tarjoaakin diagnostiikan lisäksi arvokkaan mallin verkkokalvobiologian ja -sairauksien ymmärtämiseksi, toteaa tutkimuksen johtaja, professori Hannes Lohi.
Kääpiösnautsereilla esiintyvän verkkokalvon rappeuman geneettistä syytä on yritetty selvittää 90-luvulta lähtien eri puolilla maailmaa. Rodulla esiintyy etenevää verkkokalvonrappeumaa eli progressiivista retinan atrofiaa (PRA), joka johtaa koiran täydelliseen sokeutumiseen. Lohen ryhmä löysi useita sokeutuvia koiria samasta sukutaulusta, mikä viittaa perinnölliseen sairauteen.
– Lähdimme rakentamaan tutkimusaineistoa vertaamalla silmätutkimuslausuntoja ja pian aloimme epäilemään, että rodussa esiintyy useampaa eri muotoa taudista. Tämä oli projektin edistymisen kannalta keskeinen havainto, kertoo eläinlääketieteen tohtori Maria Kaukonen, julkaisun ensimmäinen kirjoittaja ja tutkijatohtori Helsingin yliopistosta.
Tutkijat luokittelivat koirat kahteen sairauden oireiden mukaiseen ryhmään, ja myöhemmin geenitutkimukset vahvistivat nämä myös perintötekijöiltään eri sairauksiksi. Ryhmän 1 koirat sokeutuivat viiteen ikävuoteen mennessä, kun taas ryhmän 2 joukossa sokeutumisiässä oli enemmän vaihtelua ja lisäksi urokset olivat yliedustettuina sairaiden joukossa.
Tavanomaisten silmätutkimusten lisäksi tutkimuksia täydennettiin silmänpohjan kerroskuvauksilla eli OCT-kuvauksilla, joita ei ole aiemmin käytetty eläinlääketieteessä Suomessa. Kuvaukset paljastivat verkkokalvon fotoreseptoreiden, eli valoärsykkeitä vastaanottavien solujen, täydellisen tuhoutumisen tyypin 1 rappeumaa sairastavilta koirilta.
Taudin taustalla erikoinen säätelyalueen geenivirhe
– Geenivirheen löytäminen oli pitkään kuin olisi hakenut neulaa heinäsuovasta. Läpimurto tapahtui, kun paljastui että osalla terveistä koirista löytyy lähes sama kromosomin 15 alue, mutta niistä puuttuu vain tuo itse sokeutta aiheuttava mutaatio. Tämä viittaa siihen, että mutaatio on syntynyt äskettäin, kertoo Kaukonen.
– Löytämämme geenien säätelyalueella sijaitseva mutaatio johtaa ainakin kahden aiemmin sokeuteen liitetyn verkkokalvogeenin yliaktiivisuuteen. Tämä on kiinnostava ja epätavallinen löydös, ja ensimmäisiä verkkokalvon rappeumaan liitettyjä säätelyaluemutaatioita. Todennäköisesti näitä on huomattavasti enemmän, mutta niiden löytäminen on niin haastavaa, että ne ovat vielä aliedustettuina kirjallisuudessa, pohtii Lohi.
Korjaa aiemman tutkimuksen tuloksia
– Viime vuonna julkaistu amerikkalaistutkimus paikansi saman kromosomialueen kuin meidän analyysimme, mutta heidän ehdottama PPT1-geeni liittyy itse asiassa hyvin erilaiseen hermostosairauteen, eikä saanut meitä vakuutettua. Epäselvien tulosten pohjalta kehitettiin kuitenkin kaupallinen geenitesti, joka on aiheuttaneet paljon hämmennystä koiranomistajien ja -kasvattajien keskuudessa. Meidän löytämä geenimuunnos on nyt testattu reilusta 1600 koirasta ja tulokset täsmäävät 100 prosenttisesti sairauden kanssa. Nyt saadaan rodulle luotettava geenitesti jalostuksen ja diagnostiikan tueksi, iloitsee Lohi.
Tutkimus oli osa Kaukosen äskettäin kiittäen hyväksyttyä väitöskirjaa, jossa selvitettiin koirien perinnöllisten silmäsairauksien geneettisiä syitä, ja samalla osa professori Lohen tutkimusryhmän laajempaa silmäsairauksien perinnöllisyyttä selvittävää kokonaisuutta. Tutkimuksessa hyödynnettiin nyt myös ensimmäistä kertaa tuloksia Lohen johtamasta kansainvälisestä DoGA-tutkimushankkeesta, jonka tarkoituksena on parantaa koiran perimän tuntemusta. DoGA-hankkeessa on mukana tutkijoita myös Karoliinisesta Instituutista Tukholmasta.
Rahoitus
Tutkimusta rahoittivat mm. Mary ja Georg C. Ehnroothin säätiö, Evald ja Hilda Nissin säätiö, Orionin tutkimussäätiö, AKC Canine Health Foundation, Suomen Akatemia, Jane ja Aatos Erkon säätiö, Wisdom Health, Koirien terveystutkimusrahasto ja Sigrid Juseliuksen säätiö.
Alkuperäinen artikkeli:
Kaukonen M, Quintero IB, Mukarram AK, Hytönen MK, Holopainen S, Wickström K, Kyöstilä K, Arumilli M, Jalomäki S, Daub CO, Kere J, DoGA consortium, Lohi H. A putative silencer variant in a spontaneous canine model of retinitis pigmentosa. PLoS Genet 16(3): e1008659. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008659